בתקופה הפרהיסטורית היה באזור חולון אגם מים רדוד, משופע בבעלי חיים ממוצא טרופי. האתר נחפר בשנים 1963 – 1964 על ידי הארכיאולוגית תמר יזרעלי-נוי ונמצא שהוא מן התקופה האשלית התחתונה, כלומר לפני למעלה 150,000 שנה.
חולון נולדה מתוך ים החולות וראשיתה חמש שכונות עצמאיות שרק מאוחר יותר אוחדו ל"מועצה המקומית חולון", שלימים היתה לעיר. חמש השכונות לפי סדר הקמתן היו: שכונת גרין, שכונת מולדת, שכונת אגרובנק, קריית עבודה ושכונת עם.
חמש השכונות העצמאיות התמודדו עם קשיים רבים. בשל גודלן הקטן הן התקשו לתת שירותים ברמה נאותה למתיישבים. בעקבות צו של מושל מחוז הדרום הבריטי, אשר פורסם ב- 19 ביוני 1940, אוחדו חמש השכונות למועצה מקומית אחת - חולון.
במלחמת העצמאות נקראה גזרת חולון בשם "חזית חמש". המפקדה הממונה הייתה מפקדת חטיבת "קרייתי". כוח המגן הורכב כולו מאנשי ארגון ה"הגנה" שהוצבו ביחידות החי"מ (חיל מצב) והחי"ש (חיל שדה). למשמעת ה"הגנה" בחולון סרו כ- 300 לוחמים גברים ונשים.
המדינה קמה וחולון הולכת ומתבססת: עולים חדשים נקלטים בה, שכונות חדשות נבנות, נפתחים עסקים ומפעלי תעשייה לצד מבני ציבור ותשתיות עירוניות חדשות.